מחלות תורשתיות הן מחלות המושרות ע"י שינויים גנטיים (מוטציות) המועברים מההורים לצאצאים. במקרים רבים מתבטאת המחלה בעיקר ברקמה מסוימת, למרות שהשינוי הגנטי נמצא בכל התאים בגוף. יתר על כן, הפגיעה ברקמה ספציפית מתרחשת, גם כאשר הגנים שעברו שינוי מתבטאים ברקמות רבות. 

תופעה זו אופיינית למחלות שונות, לרבות מחלות ניווניות של מערכת העצבים המרכזית, מחלות של מערכת כלי הדם ומחלות אוטואימוניות.   דוגמה ספציפית מעניינת היא הפרעות הספקטרום האוטיסטי, שבהן זוהה מגוון רחב של גנים הקשורים לאוטיזם, אך במקביל נמצא כי הגנים הללו מעורבים במסלולים ביולוגים כלליים, שאינם קשורים רק בהתפתחות מערכת העצבים המרכזית. 

אם כך, מה מסביר את הפגיעות הספציפיות דווקא ברקמות מסוימות?

אחת הדרכים לבחון את ההשפעה של מוטציות בגנים בסוג מסוים של תאים היא באמצעות סריקה גנטית המבוססת על טכנולוגיית קריספר (CRISPR). טכנולוגיה זו מבוססת על מנגנון הגנה של חיידקים מפני נגיפים, ומאפשרת ליצור מוטציות ב-DNA של גנים ספציפיים. סריקות גנטיות המבוססות על הטכנולוגיה הזאת מאפשרות לבחון אילו גנים חיוניים להישרדותם של תאים. במחקר הנוכחי, זיהינו גנים אשר נוטים להיות חיוניים בתאים מרקמות מסוימות, בהתבסס על סריקות גנטיות שנערכו ב-786 סוגים שונים של קווי תאים סרטניים שמקורם מ-24 רקמות שונות. 

מצאנו כי מרבית הגנים החיוניים לרקמה ספציפית מתבטאים בכמות דומה ברקמות נוספות, ועל כן רמת הביטוי של הגן אינה יכולה להסביר את החיוניות הספציפית שלו. 

במקביל ראינו במקרים רבים, כי ברקמות שלא נפגעו מתקיים גם ביטוי גבוה של גנים הומולוגיים (גנים בעלי רצף חלבוני דומה), אשר יכולים כנראה לפצות על המוטציה. כך למשל, מצאנו כי הגן VRK1, אשר מוטציה בו קשורה בפגיעה התפתחותית באזור מוחי הקרוי הצרבלום, חיוני באופן ייחודי בתאים שמקורם במערכת העצבים. בתאים משאר הרקמות מתבטא הגן ההומולוגי, VRK2, מה שעשוי להסביר מדוע VRK1 אינו חיוני בהם (ראו תמונה).   כמו כן, איתרנו גם מקרים הפוכים בהם דווקא נוכחות ההומולוג בתא הפכה את הרקמה לפגיעה יותר למוטציה בגלל אינטראקציות בין החלבונים. 

בנוסף, הדגמנו שברוב הרקמות פגיעה בגנים המעורבים בעיבוד של מולקולות חיוניות קטנות (למשל חומצות הגרעין המרכיבות את ה-DNA) אינה פוגעת בחיוניות של התאים, משום שתאים סמוכים יכולים להעביר את המולקולות החסרות לתאים שתפקודם נפגע בעקבות  המוטציה. לעומת זאת, הגנים הללו כן חיוניים בתאי דם, שאינם מקיימים אינטראקציה עם תאים שכנים. 

כאשר השווינו את הממצאים מן הסריקה למחלות ידועות, מצאנו כי אותם גנים שאיתרנו כחיוניים לקווי תאים שמקורם מרקמות מסוימות, נוטים אכן להיות מזוהים יותר עם מחלות שונות (בהשוואה לגנים שחיוניים לכל סוגי התאים). 

המחקר שלנו מראה שהמנגנונים שזיהינו, לרבות אינטראקציות עם גנים הומולוגיים, הינם מנגנונים כלליים שרלוונטיים לא רק לקווי תאים סרטניים אלא גם לתאים ברקמות האדם.